Descoberts factors hereditaris que augmenten la probabilitat de desenvolupar mutacions que condueixen al càncer


Data: 7 de juliol de 2022


Un estudi dut a terme amb 11.000 pacients de càncer revela 42 gens hereditaris que predisposen els individus a un nombre més gran de mutacions que es correlacionen amb probabilitat més gran de desenvolupar càncer. La investigació podria conduir a la creació de noves estratègies personalitzades de prevenció i/o detecció precoç en què s'avaluï el risc hereditari d'un pacient de desenvolupar diferents tipus de càncer. L'estudi, fruit de la col·laboració entre l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el Centre de Regulació Genòmica (CRG), es publica avui a la revista Nature Communications

dna-g15787f5da_1920

En un individu, les mutacions es produeixen en diversos dels seus teixits i òrgans. Les anomenades “mutacions somàtiques” es produeixen en aquelles cèl·lules que no tenen descendència i que, per tant, no són transmeses a les generacions següents.

Aquestes mutacions són conseqüència d'un gran nombre de factors, com ara l'edat i el tabaquisme. Constitueixen la principal causa del càncer i també intervenen en altres malalties.

Un estudi liderat pels investigadors ICREA Dr. Fran Supek de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i Dr. Ben Lehner del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha revelat els trets genètics hereditaris que predisposen els individus a l'aparició de determinats tipus de mutacions somàtiques en els seus teixits.

Les persones amb més taxes de mutació en un òrgan són més propenses a acumular mutacions en gens cancerígens essencials que poden augmentar el risc de formació de tumors.

En estudis anteriors, els investigadors van descobrir els mecanismes hereditaris que predisposen els individus al càncer, malgrat que molts tumors no tenen una explicació genètica clara. És concebible considerar que el risc de càncer sigui el resultat de canvis a l'espectre dels diferents tipus de mutacions somàtiques, una causa comuna de càncer.

"En aquest estudi exhaustiu comprovem si els diferents tipus de canvis en l'ADN observats en els tumors estaven associats a variants heretades en molts gens diferents. Vam desenvolupar una metodologia que ens ha permès identificar 42 gens que estan relacionats amb 15 mecanismes cel·lulars diferents i que afecten al risc de diferents tipus de mutacions somàtiques. Això podria ser d’utilitat per explicar els riscos de predisposició al càncer”, explica el Dr. Mischan Vali Pour, que va dirigir l'estudi mentre era estudiant de doctorat en els laboratoris del Dr. Lehner i del Dr. Supek.

"Tot i que abans es coneixien alguns exemples de gens responsables de canviar els patrons de mutacions somàtiques (com els gens BRCA, que predisposen el càncer de mama i d'ovari, i els gens de la síndrome de Lynch, que predisposen el càncer de còlon), ara trobem molts altres gens que poden afectar de manera similar l'acumulació de mutacions somàtiques”, explica el Dr. Fran Supek, cap del Laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona.

Futurs treballs basats en aquest estudi podrien contribuir a avaluar el risc hereditari que un pacient desenvolupi un tipus específic de càncer i, per tant, a personalitzar el seu programa de prevenció i/o detectar la malaltia en les primeres fases. A més, els tractaments per al càncer es podrien personalitzar a través de les firmes mutacionals somàtiques, com ha demostrat un altre estudi recent de l'IRB Barcelona

Inestabilitat genòmica i risc de càncer

La majoria dels mecanismes que estan implicats en la generació de mutacions estan relacionats amb defectes en la reparació de l'ADN danyat. Això dona lloc a un fenomen conegut com a “inestabilitat genòmica”, que redueix el temps necessari per a l'aparició de les 2 a 10 mutacions en els gens impulsors del càncer que solen ser necessàries per al desenvolupament d'un tumor.

A més, cadascun dels mecanismes identificats provoca diferents tipus de mutacions o ho fa en diferents àrees del genoma i pot, per tant, estar relacionat amb el càncer que sorgeix en òrgans concrets

Mètodes estadístics i d'aprenentatge automàtic

Per dur a terme aquestes prediccions, els investigadors van desenvolupar una metodologia basada en la genòmica estadística i en un model d'aprenentatge automàtic -l'anomenada xarxa neuronal "Autoencoder"- amb capacitat per trobar patrons en dades complexes. A l'estudi es van analitzar 11.000 seqüències del genoma de pacients de càncer d'ascendència europea.

Una de les limitacions de l’estudi és la gran variabilitat dels factors hereditaris relacionats amb les mutacions somàtiques i la relativament baixa prevalença de cadascun d'aquests factors per separat. El nombre de seqüències genòmiques disponibles limita la capacitat de detectar vincles entre gens i mutacions. L'accés a un nombre més gran de dades genòmiques de pacients de càncer d'ascendència no-europea podria conduir a noves troballes.

"A mesura que es disposi de més dades genètiques, és probable que es trobin altres factors genètics que predisposin a la mutagènesi del càncer. Pel que fa a les variants genètiques “rares” que hem considerat aquí, tot i que cadascuna de elles està present en només uns quants individus, són, en conjunt, força importants en la configuració dels genomes del càncer i possiblement en el risc de càncer”, conclou el Dr. Ben Lehner, cap del laboratori de Genetic Systems i coordinador del programa de Systems Biology del CRG.

Aquest treball ha rebut finançament del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, del Consell Europeu de Recerca (European Research Council, ERC), del programa europeu Horizon 2020, de la Fundació Bettencourt Schueller, del Fons de Recerca AXA, de l'Agència de Gestió de Fons Universitaris i de Recerca (AGAUR, Generalitat de Catalunya), del programa YIP de l'EMBO, del Premi Centre d'Excel·lència Severo Ochoa i del Programa CERCA (Generalitat de Catalunya).

Autor: FECEC
TORNAR